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NK細胞異軍突起,有望對多種實體瘤實現精準打擊!

發布時間:2022/02/09
NK細胞異軍突起,有望對多種實體瘤實現精準打擊!

  近年來,隨著免疫療法的不斷進展,多種惡性腫瘤的治療方式發生了巨大改變。其中嵌合抗原受體基因修飾的T細胞(CAR-T)療法無疑是新型抗癌療法中的“超級明星”。它在血液腫瘤領域的應用取得了很好的療效,越來越多的CAR-T產品陸續上市。
  但CAR-T療法所展現出的療效主要集中于血液系統腫瘤,在治療市場體量更大的實體瘤時,仍存在療效不足、無法有效靶向目標等問題。
  但,我們仍有希望。NK細胞療法殺出重圍,成為“異軍突起”的明星治療方法。
  01NK細胞的獨特優勢
  NK細胞又稱自然殺傷細胞(NaturalKillerCell),是機體的一類固有免疫細胞,主要分布于外周血、肝臟和脾臟。
  NK細胞作為人體抵抗癌細胞和病毒感染的一道防線,具有對腫瘤的直接溶解活性,可非特異性直接殺傷腫瘤細胞,這種天然殺傷活性既不需要抗原致敏,也不需要抗體參與,且無MHC限制。
  除了具有強大的殺傷功能外,還具有很強的免疫調節功能,與機體其他多種免疫細胞相互作用,調節機體的免疫狀態和免疫功能。
  那么對比CAR-T細胞,它究竟具有哪些優勢呢,主要是以下三點:
  1、安全
  與其他免疫細胞相比,NK細胞在癌癥免疫治療中反應快速,并且不會引發移植物抗宿主病(GvHD),甚至沒有細胞因子釋放綜合征(CRS),并且沒有神經毒性,也更少導致脫靶效應。
  2、更多來源
  NK細胞可以從不同來源產生,如外周血、臍帶血、胚胎干細胞、誘導性多能干細胞(iPS),甚至NK-92細胞系。
  3、更多適應癥
  CAR-T療法在實體瘤中的治療效果并不像治療血液腫瘤那么顯著。利用較成熟的CAR技術修飾其他效應細胞來治療腫瘤,同樣是具有基礎研究和臨床意義的。
  NK細胞被認為是更有潛力用CAR模式構建來治療惡性腫瘤的,特別是在治療實體瘤方面,可能比構建的CAR-T細胞的治療效果更理想。
  02NK細胞殺死癌細胞的機制
  NK細胞已經被廣泛應用到癌癥等疾病的臨床研究當中。那么,NK細胞究竟是如何幫助人們抗癌的呢?
  發表于《StemCellResearch&Therapy》的一篇綜述詳細介紹了NK細胞的生物學特征,以及通過各種手段延長其壽命和增強抗癌功能。
  NK細胞主要利用顆粒胞吐和免疫調節功能殺死靶細胞。NK細胞可釋放穿孔素、顆粒酶,穿孔素在靶細胞表面穿孔,使顆粒酶進入靶細胞并誘導靶細胞凋亡。
  推薦閱讀:除了120萬一針的CAR-T,還有兩大抗癌法寶CIK、NK,你分得清嗎?
  攻擊瓦解消滅

  同時分泌大量的細胞因子,如ifn-v、tnf-x、gm-csf等,直接作用于靶細胞,或通過進一步激活其他種類免疫細胞攻擊靶細胞,靶細胞進入程序性凋亡狀態。
  與此同時,NK細胞一直被認為是短暫的、非特異性的,并且不能記住先前的抗原。

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  然而,研究支持NK細胞記憶的存在。類似記憶的特征可以通過IL-12、IL-15和IL-18等細胞因子短期激活NK細胞而產生,稱為細胞因子誘導記憶樣NK細胞(CIMLNK細胞),從而延長其壽命和增強抗癌功能。
  03NK細胞療法治療實體瘤的研究
  事實上,許多關于NK細胞療法治療實體瘤的臨床研究正在陸續開展。
  卵巢癌
  通過https://www.clinicaltrials.gov/的查詢可知,目前NK細胞療法在卵巢癌中的臨床試驗包括9項已完成和7項正在進行的項目。
  2016年11月至2019年1月東部戰區總醫院秦淮醫療區生物治療科收治了15例卵巢癌患者,經2個療程的NK細胞腹腔灌注治療后,結果顯示NK細胞腹腔灌注治療可明顯減輕腹腔積液量,其有效率為66.7%,無不良反應。
  2021年,日本京都大學iPS細胞研究所和國立癌癥研究中心東醫院發布消息稱,已啟動一項臨床試驗,利用誘導多能干細胞(iPSC細胞)已成功誘導出具有攻擊癌細胞能力的NK細胞。將其注入卵巢癌已在腹腔擴散、抗癌藥物失效的患者體內,用來對抗卵巢癌。
  今年9月份,首例參與該項試驗的50歲女性至今未出現嚴重副作用。鑒于此,本次臨床試驗還將有18例卵巢癌患者參與,共同驗證療效安全和有效性。
  乳腺癌
  近日,麥克馬斯特大學的研究人員正在開發一種與CAR-T細胞免疫療法具有相同功效的療法,但可以安全地用于治療實體瘤。
  為此,他們繁殖了來自乳腺癌患者和健康供體的NK細胞,然后對這些細胞進行基因改造,以靶向癌細胞上的HER2受體。
  他們的體外實驗表明,CAR-NK細胞有效地殺死了不同的乳腺癌細胞系和HER2過度表達的卵巢癌細胞系。與CAR-T細胞不同,HER2CAR-NK細胞可以區分表達HER2的癌細胞和表達HER2的健康細胞。
  膠質母細胞瘤
  膠質母細胞瘤(GBM)是一種預后不良的高度惡性腦腫瘤,目前無法治愈。
  Zhang等采用能在體外大量擴增的NK-92細胞系,設計出結合了HER2特異性抗體FRP5和包含CD28/CD3ζ信號傳導結構域的密碼子優化的第二代CAR(CAR5.28.z)。并研究了NK-92/5.28.z細胞對體外培養的GBM細胞和GBM小鼠腫瘤模型治療的有效性和特異性。
  結果顯示這些CAR-NK細胞具有明顯的抗腫瘤活性,且治療后能誘導內源性抗腫瘤免疫。

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  目前,基于NK細胞的免疫療法是研究的一大熱點,尤其在腫瘤治療領域。
  有研究者認為,為了實現NK細胞持續增強的效應功能,未來可以與CAR等基因工程相結合,以提高其抗原特異性。這一點已經在探索中,并取得了令人鼓舞的初步結果。

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